경구 투여 가능한 장수 유전자 변이체 BPIFB4, 쥐 실험에서 놀라운 효과 입증¶
원제목: The Longevity-Associated Variant of BPIFB4 Can Be Provided Orally to Produce Benefits in Mice
핵심 요약
- 장수 관련 BPIFB4 단백질 변이체가 경구 투여 방식으로도 효능을 발휘할 수 있음이 밝혀졌음.
- 이 변이체는 비만으로 인한 만성 염증 및 혈관 기능 저하를 개선하는 데 효과적인 것으로 나타났음.
- 향후 비만 및 심혈관 질환 치료제 개발에 새로운 가능성을 제시하고 있음.
상세 내용¶
단백질은 일반적으로 세포 내에서 제조되고 올바르게 접히며 위치해야 하는 매우 민감한 구조물이기 때문에, 대부분의 단백질에 대해 재조합 단백질을 만들거나 치료법으로 전달하는 시도는 이루어지지 않습니다. 예외는 세포에서 분비되어 신체 내의 혈액 및 기타 체액을 순환할 만큼 충분히 견고한 단백질입니다. 이러한 경우, 제조 수단을 개발하고 재조합 단백질을 만들어 주사제로 치료의 기초로 삼을 수 있으며, 더 많은 단백질이 바람직한 목표라고 가정합니다. 제가 아는 한, 경구 투여와 위장관의 혹독한 환경을 견디고 순환계에 들어가 원래 제조된 단백질이 달성할 수 있는 것과 동일한 유익한 효과를 생산할 수 있는 단백질을 찾는 것은 드뭅니다. 연구 커뮤니티의 상당한 부분이 단백질이 경구 투여를 생존할 수 있도록 하는 방법을 찾기 위해 적극적으로 노력하고 있습니다.
최근 몇 년 동안 BPIFB4와 수명 및 심혈관 질환에 미치는 영향에 대한 많은 연구가 있었습니다. 이 단백질의 장수 관련 변이체는 염증을 줄이고 혈관의 수축 및 이완 능력에 대한 노화의 영향을 줄입니다. 혈관 시스템의 복잡한 조절에 대한 효과를 완전히 이해하기 위한 탐구가 계속되고 있습니다. BPIFB4의 장수 관련 변이체가 인간에게서 발견되었지만, 연구자들은 여러 연구에서 이 변이체가 노화된 쥐에서 이점을 제공한다는 것을 입증했습니다. 오늘날 이 주제에 대한 오픈 액세스 논문은 저자들이 재조합 장수 관련 BPIFB4 변이체를 경구 투여했기 때문에 주로 흥미롭습니다. 이것은 BPIFB4 유전자 치료법이 쥐에서 성공한 이후 예상되는 다음 단계가 아니며, 앞서 언급했듯이 매우 적은 수의 단백질만이 경구 투여될 수 있기 때문입니다.
비만은 만성 저강도 염증을 유발하여 심혈관 및 대사 질환에 기여합니다. 백색 지방 조직(WAT)에서 아디포카인 및 전염증 매개체의 과도한 분비는 내피 세포 및 면역 세포를 포함하는 피드포워드 루프를 통해 염증을 강화하고 죽상 동맥 경화를 촉진합니다. 이전 연구에서 BPIFB4의 장수 관련 변이체(LAV)의 생체 내 유전자 전달이 쥐 모델에서 내피 및 심장 기능을 회복하고 전신 염증을 줄인다는 것을 보여주었습니다.
여기서는 지방 조직 염증에 의해 유발된 내피 기능 장애에서 BPIFB4의 역할을 명확히 하기 위해 고지방 식이를 섭취한 ApoE-/- 쥐에서 경구 투여된 재조합 rhLAV-BPIFB4의 항염증 잠재력을 조사했습니다. 표준 식이를 섭취한 ApoE-/- 쥐 5마리, 고지방 식이만 섭취한 ApoE-/- 쥐 5마리(VEH-HFD), 고지방 식이에 rhLAV-BPIFB4 단백질을 첨가한 ApoE-/- 쥐 6마리(LAV-HFD)를 연구했습니다. 지방 세포에서 CD45+CD38+ 백혈구 침윤, 지방 세포의 염증 프로필, 그리고 조건 배지가 혈관에 미치는 영향(ex vivo)을 평가하기 위해 복강 지방 조직에서 일차 지방 전구 세포 배양물을 확립했습니다.
고지방 식이를 섭취한 ApoE-/- 쥐에 rhLAV-BPIFB4를 경구 투여한 결과, 내피 무결성을 보존하고 ICAM+ 및 CD68+ 세포 침윤을 줄여 죽상 동맥 경화를 완화했습니다. 지방량은 변하지 않았음에도 불구하고, 전신적으로 rhLAV-BPIFB4는 전염증성 사이토카인(IL-1α/β, TNF-α, IL-6)을 감소시키는 동시에 IL-10 수치를 약간 증가시켰습니다. rhLAV-BPIFB4로 처리된 지방 전구 세포에서 유래한 상층액은 유사한 항염증성 사이토카인 프로필을 보였습니다. rhLAV로 처리된 지방 조직(eWAT)에서 얻은 조건 배지는 기능 장애가 있는 동맥에서 내피 기능을 회복시켰습니다. 종합적으로, 우리의 데이터는 지방 세포 관련 염증을 표적으로 삼는 것이 LAV-BPIFB4가 비만에서 내피 기능 장애를 상쇄하는 유망한 치료 전략으로 부상하고 있음을 보여줍니다.
편집자 노트¶
이번 연구는 우리에게 매우 중요한 시사점을 던져줍니다. 바로 '장수와 건강에 관여하는 특정 단백질 변이체가 이제 단순히 주사나 유전자 치료를 넘어, 우리가 매일 섭취하는 음식처럼 '경구 투여' 방식으로도 우리 몸에 긍정적인 영향을 줄 수 있다는 가능성을 보여주었다는 점입니다. 일반적으로 단백질은 위산과 소화 효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 경구 투여가 매우 어렵지만, BPIFB4라는 특정 단백질의 장수 관련 변이체는 이러한 난관을 극복하고 소화기관을 통과하여 혈액 순환에 도달하여 효능을 발휘하는 것으로 나타났습니다.
이는 곧 노화나 비만과 같은 만성 질환으로 인해 발생하는 염증 반응을 조절하고, 혈관의 기능을 개선하는 데 도움을 줄 수 있다는 의미입니다. 특히, 이번 연구는 비만으로 인해 악화되는 염증 상태의 쥐에게 이 단백질 변이체를 경구 투여했을 때, 죽상 동맥 경화증의 진행을 늦추고 혈관 기능을 회복시키는 효과를 명확히 확인했습니다. 이는 미래에 우리가 겪게 될 노화 관련 질환이나 비만으로 인한 합병증들을 예방하거나 관리하는 데 있어, 복용하기 편한 알약 형태의 치료제가 등장할 수 있다는 기대를 갖게 합니다.
물론 이 연구는 아직 쥐를 대상으로 한 실험 결과이며, 사람에게 동일한 효과가 나타날지는 추가적인 연구가 필요합니다. 하지만 경구 투여라는 접근 방식 자체가 기존의 치료법과는 다른 혁신적인 접근 방식이며, 앞으로 이러한 방식으로 단백질 기반 치료제가 개발된다면 환자들의 치료 접근성과 편의성을 크게 높일 수 있을 것입니다. 이는 노화와 질병으로 고통받는 많은 사람들에게 새로운 희망을 주는 의미 있는 결과라고 할 수 있습니다.