파킨슨병 유발 '잘못 접힌 알파-시누클레인', 뇌세포 에너지 고갈시켜 기능 저하 원인 밝혀져¶
원제목: Misfolded α-Synuclein Breaks Down ATP, Harming Cell Function in the Brain
핵심 요약
- 잘못 접힌 알파-시누클레인이 ATP 분해를 촉진하여 뇌세포의 에너지 부족을 초래함.
- 이는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 발병 메커니즘을 이해하는 데 중요한 단서를 제공함.
- 새로운 치료법 개발 가능성을 열어줄 수 있는 기초 연구 결과임.
상세 내용¶
파킨슨병을 비롯한 시누클레인병증은 뇌에서 잘못 접힌 알파-시누클레인(α-synuclein) 단백질이 퍼져나가면서 발생합니다. 알파-시누클레인은 잘못 접혔을 때 다른 동일한 단백질 분자들도 같은 방식으로 잘못 접도록 유도하는 특성을 가지고 있으며, 이 과정에서 독성을 띠는 고체 침전물과 주변 생화학적 환경의 교란을 야기합니다. 특히 잘못 접힌 알파-시누클레인은 세포 간 이동이 가능하여 병리학적 문제를 확산시키는 위험성이 있습니다.
최근 연구에서는 이 잘못 접힌 알파-시누클레인이 세포의 에너지 저장 분자인 아데노신 삼인산(ATP) 공급을 방해함으로써 세포 기능에 해를 끼치는 방식을 규명했습니다. ATP는 세포 활동에 필수적인 에너지원으로, 주로 미토콘드리아에서 생성됩니다. 파킨슨병은 현재까지 증상 완화 치료만이 가능한 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이며, 주로 도파민 신경세포에서 발견되는 루이소체(Lewy bodies)의 주요 성분이 바로 이 잘못 접힌 알파-시누클레인 단백질의 아밀로이드 섬유입니다.
이러한 아밀로이드의 독성은 새로운 아밀로이드 형성 촉진, 세포 간 이동, 세포막 손상, 기능성 단백질 결합을 통한 흡수, 그리고 세포 기능의 물리적 차단 등 다양한 기전으로 설명되어 왔습니다. 하지만 과거에는 아밀로이드를 화학적으로 비활성적인 것으로 여겼으나, 이번 연구를 통해 알파-시누클레인 아밀로이드가 시험관 내에서 에스터 및 포스포에스터 결합의 가수분해를 촉매한다는 사실이 밝혀졌습니다.
더 나아가, 루이소체, 즉 아밀로이드는 세포 핵 내부에서도 발견되며, 이전 연구에서는 알파-시누클레인 단량체가 DNA와 상호작용한다는 사실이 밝혀진 바 있습니다. 이러한 연구를 확장하여 아밀로이드 형태로까지 조사한 결과, 알파-시누클레인 아밀로이드가 DNA와 상호작용할 때 DNA 가닥 절단을 촉진한다는 사실을 확인했습니다. 이는 알파-시누클레인 아밀로이드의 화학적 반응성이 파킨슨병 환자에게서 관찰되는 광범위한 DNA 손상에 기여할 수 있음을 시사합니다.
뉴런은 다른 장기에 비해 에너지 요구량이 비정상적으로 높지만, 지방산이나 글리코겐과 같은 에너지 저장 능력이 부족합니다. 다른 많은 세포와 달리 뉴런은 세포의 에너지 요구를 충족시키고 에너지 항상성을 유지하기 위해 포도당으로부터 지속적으로 ATP를 생산해야 합니다. 뇌 ATP 수준의 감소는 알츠하이머병과 파킨슨병 모두와 연관이 있습니다. 이번 연구는 특히 알파-시누클레인 아밀로이드가 미토콘드리아를 교란하여 ATP 생산량을 감소시킬 수 있다는 증거를 제시하며, 생화학, 생물물리학, 계산, 구조적 방법론을 통합하여 알파-시누클레인 아밀로이드와 ATP 간의 상호작용을 탐구했습니다. 이를 통해 알파-시누클레인 아밀로이드가 ATP 가수분해에 대해 촉매 활성을 보이며, 이러한 ATP 고갈이 신경세포 내 국소 에너지 균형을 교란할 수 있다고 제안합니다.
편집자 노트¶
이번 연구 결과는 파킨슨병과 같은 난치성 신경퇴행성 질환의 근본적인 원인 중 하나를 명확히 밝혀냈다는 점에서 매우 중요합니다. 우리가 흔히 뇌세포의 '활력소'라고 부르는 ATP가 어떻게 잘못 접힌 단백질에 의해 고갈될 수 있는지, 그 구체적인 메커니즘을 과학적으로 설명해 줍니다. 특히, 파킨슨병 환자의 뇌에서 발견되는 '알파-시누클레인'이라는 단백질이 단순히 덩어리를 형성하는 것을 넘어, 세포 내 에너지 생산 시스템을 직접적으로 파괴한다는 사실은 매우 충격적입니다. 이는 마치 우리 몸의 에너지 공장에 문제가 생겨 전기가 끊기는 것과 같다고 비유할 수 있겠습니다.
이러한 발견은 파킨슨병 환자들이 겪는 다양한 증상, 예를 들어 운동 기능 저하나 인지 능력 저하 등이 에너지 부족과 밀접하게 연관되어 있음을 시사합니다. 왜냐하면 뇌세포, 특히 신경세포는 다른 세포보다 훨씬 많은 에너지를 필요로 하는데, 이 에너지가 고갈되면 정상적인 기능을 수행하기 어렵기 때문입니다. 지금까지 파킨슨병 치료는 증상을 완화하는 데 초점을 맞춰왔지만, 이번 연구는 질병의 근본적인 원인을 공격하는 새로운 치료법 개발의 가능성을 열어줄 수 있습니다. 예를 들어, 알파-시누클레인이 ATP를 분해하는 과정을 억제하는 약물을 개발한다면, 질병의 진행을 늦추거나 심지어 되돌릴 수도 있을 것입니다. 또한, 뇌의 에너지 대사를 돕거나 ATP 생성을 촉진하는 방법 또한 새로운 치료 전략으로 고려될 수 있습니다.