글루타민 대사 재프로그래밍을 통한 BCMA-CAR T 세포 효능 강화 및 다발성 골수종 치료 효과 개선¶
원제목: Reprogramming glutamine metabolism enhances BCMA-CART cell fitness and therapeutic ...
핵심 요약
- 암세포의 글루타민 의존성이 높아짐에 따라, 글루타민 결핍이 CAR T 세포 치료 효능을 제한할 수 있음.
- 글루타민 수송체 Asct2를 발현시켜 CAR T 세포의 글루타민 흡수를 증가시키면, 낮은 글루타민 농도에서도 CAR T 세포의 증식, 항원 반응성, IFN-γ 생성 및 세포 독성 활성이 향상됨.
- Asct2 과발현은 mTORC1 유전자 발현을 조절하고 용질 운반체(SLC) 레퍼토리를 변경하여 CAR T 세포의 대사 적합성을 재프로그래밍함.
상세 내용¶
본 연구는 글루타민 대사 재프로그래밍을 통해 BCMA-CAR T 세포의 효능을 강화하고 다발성 골수종 치료 효과를 개선하는 방법을 제시합니다. 암세포는 글루타민에 대한 의존성이 높아 주변 글루타민 가용성을 감소시키는데, 이는 항암 T 세포 기능을 저해하고 면역 회피를 촉진합니다. 연구팀은 글루타민 결핍이 암 환자에서 CAR T 세포 치료 효능을 제한할 수 있다는 가설을 세우고, 다발성 골수종(MM)을 글루타민 의존성 질병 모델로 사용하여 연구를 진행했습니다. 그 결과, MM 세포에서 BCMA를 표적으로 하는 CAR T 세포가 글루타민 결핍에 민감하다는 것을 발견했습니다. 하지만 글루타민 수송체 Asct2를 발현시켜 글루타민 흡수를 증가시킨 CAR T 세포는 낮은 글루타민 농도에서도 향상된 증식 및 항원 반응성, IFN-γ 생성 증가, 세포 독성 활성 증가를 보였습니다. Asct2 과발현은 mTORC1 유전자 발현을 조절하고 용질 운반체(SLC) 레퍼토리를 수정하여 CAR T 세포의 대사 적합성을 재프로그래밍하고, 기초 산소 소비율 및 해당 기능을 향상시켜 생체 내 CAR T 세포의 지속성을 높였습니다. Asct2 발현은 동종 및 유전자 조작 마우스 MM 모델에서 BCMA-CAR T 세포의 효능을 증가시켜 마우스 생존 기간을 연장했습니다. 환자의 경우, MM 세포에서 Asct2 발현 감소는 복합 면역 요법 및 BCMA-CAR T 세포 치료에 대한 예후가 좋지 않음을 예측했습니다. 이러한 결과는 글루타민 대사 재프로그래밍이 MM에서 항암 CAR T 세포 기능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 또한, 이 접근법은 글루타민을 주요 에너지원 및 대사 특징으로 사용하는 다른 암에도 효과적일 수 있습니다.
편집자 노트¶
이번 연구는 CAR T 세포 치료의 효능을 향상시키는 새로운 전략을 제시하여 암 치료 분야에 중요한 의미를 가집니다. 특히 글루타민 대사라는 새로운 관점에서 CAR T 세포의 기능 강화 가능성을 보여주었다는 점이 주목할 만합니다. 암세포는 정상 세포보다 더 많은 글루타민을 소모하는 특징이 있는데, 이 연구는 이러한 암세포의 특징을 역이용하여 CAR T 세포 치료의 효과를 높일 수 있는 방법을 제시합니다. Asct2 발현을 통해 CAR T 세포의 글루타민 흡수를 증가시킴으로써, 암세포와의 경쟁에서 우위를 점하고 치료 효과를 극대화할 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 연구 결과는 다발성 골수종뿐 아니라 다른 암종에도 적용 가능성이 있어, 향후 다양한 암 치료에 활용될 수 있을 것으로 기대됩니다. 환자의 Asct2 발현 수준을 바이오마커로 활용하여 치료 효과를 예측하고 개인 맞춤형 치료 전략을 수립하는 데에도 활용될 수 있을 것입니다.