뇌종양, 표적치료제 내성 극복할 새 비밀 밝혀졌다: 유전자 재구성과 TEK 단백질의 이중 공격¶
원제목: Glioblastoma resistance to EGFR antibody-drug conjugate is driven by transcriptionalreprogrammingand TEK-induced EGFR suppression
핵심 요약
- 교모세포종은 표적 치료제에 대한 내성을 보이는 치명적인 뇌종양임을 확인함.
- EGFR 항체-약물 접합체(ADC)에 대한 내성이 유전자 발현 변화와 TEK 단백질을 통한 EGFR 억제 메커니즘으로 발생함을 밝힘.
- 새로운 내성 메커니즘 규명을 통해 교모세포종 치료 전략 개선 가능성을 제시함.
상세 내용¶
성인에서 가장 흔한 악성 뇌종양인 교모세포종(Glioblastoma, GBM)은 효과적인 표적 치료법의 부재로 인해 거의 예외 없이 치명적인 결과를 초래합니다. 교모세포종에서 가장 빈번하게 변이되는 수용체 티로신 키나아제 유전자인 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)는 약 50%의 종양에서 유전자 증폭, 돌연변이, 재배열, 스플라이싱 부위 변화 등 다양한 방식으로 영향을 받습니다. 최근 EGFR에 특이적인 항체와 세포 독성 약물을 결합한 항체-약물 접합체(ADC)인 데파트눅시맙 마포도틴(Depatuxizumab mafodotin, Depatux-M; ABT-414)이 임상적으로 유망한 초기 결과를 보였으나, 3상 임상시험에서 생존율 개선에 실패하면서 치료 저항성의 메커니즘을 이해하는 것이 시급한 과제로 떠올랐습니다.
본 연구에서는 환자 유래 이종이식편(PDXs)을 이용하여 생체 내에서 ABT-414에 내성을 보이는 교모세포종 모델을 생성했습니다. 이후 전장 엑솜 시퀀싱, 벌크 RNA 시퀀싱, 단일 세포 RNA 시퀀싱을 포함한 유전체 및 전사체 프로파일링을 수행했습니다. 그 결과, ABT-414 내성 종양은 전사체 재구성을 특징적으로 보였으며, 이는 시냅스 및 발달 관련 유전자 네트워크의 상향 조절과 생합성 과정의 하향 조절을 동반하는, 치료에 적응하는 유연한 상태를 나타냈습니다.
또한, 전장 엑솜 시퀀싱 분석을 통해 내성 종양에서만 발견되는 새로운 돌연변이가 확인되었으며, 특히 모든 ABT-414 내성 교모세포종 12(GBM12) PDX 종양에서 재발성으로 나타난 TEK(TIE2) S466I 점 돌연변이가 주목받았습니다. 기능적 검증 실험 결과, TEK S466I 및 야생형 TEK(TEK WT)의 이소성 발현은 PDX 모델에서 EGFR 발현 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 TEK 신호전달 경로가 EGFR 하향 조절과 연결되는 새로운 피드백 메커니즘을 시사하며, 치료 저항성에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다.
결론적으로, 본 연구는 ABT-414에 대한 내성이 적응적 전사체 리모델링과 새롭게 획득된 유전적 변화를 통해 발생함을 입증했습니다. 특히, TEK 단백질을 통한 EGFR 억제는 기존에 알려지지 않았던 새로운 내성 기전으로, 교모세포종에서 항체-약물 접합체의 치료 실패를 극복할 수 있는 잠재적인 가능성을 제시합니다. 이는 향후 교모세포종 치료 전략 개발에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대됩니다.
교모세포종은 종양 내 이질성과 빠른 치료 저항성 발달로 인해 현재까지도 치료가 어려운 질병으로 남아 있습니다. 다른 암종에서는 표적 치료제가 성공적으로 사용되고 있지만, 교모세포종의 1차 치료는 20년 넘게 수술, 테모졸로미드, 방사선 치료로 거의 변화가 없습니다. EGFR은 종양 발생과 세포 증식에 중요한 역할을 하기 때문에 교모세포종을 포함한 여러 암종에서 매력적인 치료 표적입니다. 교모세포종에서는 40-60%의 원발 종양에서 EGFR 유전자 증폭이 흔하게 관찰되며, 이 중 거의 절반은 기능적으로 활성화된 변이체인 EGFRvIII를 발현합니다. 그러나 EGFR 표적 치료는 환자의 전체 생존율을 향상시키지 못했습니다. 교모세포종의 EGFR 변이는 대부분 세포외 영역에서 발생하며, 종종 여러 개의 고유한 EGFR 변이를 동시에 가지고 있어 EGFR 티로신 키나아제 억제제의 효과를 제한할 수 있습니다. EGFR 키나아제 활성을 직접 억제하는 것과 달리, ADC는 세포 표면의 종양성 EGFR 발현을 이용하여 세포외에서 결합합니다. 다양한 EGFR 변이는 비활성 상태에서 활성 상태로 전환되는 과정에서 노출되는 은밀한 에피토프를 구조적으로 드러내어 ADC 표적화를 용이하게 합니다.
편집자 노트¶
이번 연구 결과는 교모세포종이라는 치명적인 뇌종양이 왜 기존의 표적 치료제에 잘 반응하지 않는지에 대한 중요한 단서를 제공합니다. 많은 환자들이 'EGFR'이라는 유전자와 관련된 치료제를 사용했음에도 효과를 보지 못했는데, 이번 연구는 단순히 EGFR 자체를 억제하는 것을 넘어, 종양이 '스스로를 방어하는 방식'에 주목했습니다. 마치 감기에 걸렸을 때 항생제가 효과 없는 것처럼, 종양이 계속 변이를 일으키고 치료 환경에 적응하면서 새로운 '회피 전략'을 개발한다는 것입니다. 특히 '전사체 재프로그래밍'이라는 용어가 어렵게 느껴질 수 있지만, 이는 종양 세포가 살아남기 위해 자신의 유전자 발현 패턴을 능동적으로 바꾸는 과정이라고 이해하면 쉽습니다. 마치 추운 겨울을 나기 위해 옷을 두껍게 껴입는 것처럼, 종양 세포도 약물 공격을 받으면 생존에 유리하도록 유전자 스위치를 조절하는 것입니다.
더욱 흥미로운 것은 'TEK'이라는 새로운 조력자의 등장입니다. TEK 단백질이 EGFR을 억제하는 새로운 메커니즘을 발견했다는 점은 매우 중요합니다. 이는 기존의 EGFR 표적 치료제가 실패하는 근본적인 원인을 설명해 줄 뿐만 아니라, 앞으로 어떤 방식으로 치료제를 개발해야 할지에 대한 방향을 제시합니다. TEK 단백질을 함께 조절하거나, TEK 단백질이 EGFR을 억제하는 경로를 역이용하는 방식의 새로운 약물 개발이 가능해질 수 있다는 의미입니다. 일반 환자들에게는 이러한 복잡한 분자 메커니즘이 직접적으로 와닿지 않을 수 있지만, 결국 이는 '더 효과적인 치료법'으로 이어질 가능성을 시사합니다. 뇌종양으로 고통받는 환자들에게는 희망적인 소식이며, 앞으로 이러한 연구가 축적된다면 난치병 정복에 한 걸음 더 다가갈 수 있을 것입니다.