공격성 대장암 표지자 HTR2B, 종양 미세환경에 따라 이중적 역할 수행 규명¶
원제목: The aggressive colorectal cancer subtype marker HTR2B has a dual role depending on the tumor microenvironment
핵심 요약
- 공격성 대장암 아형의 표지자인 HTR2B 발현이 세포 성장 및 대사 조절에 중요한 mTOR 경로에 의해 통제됨이 밝혀짐.
- HTR2B는 불리한 조건에서 암세포 생존을 감소시키지만, 콜라겐-I이 풍부한 특정 세포외 기질에서는 암세포의 침습을 촉진하는 이중적 역할을 수행함.
- 종양 미세환경의 세포외 기질 구성 및 NOTCH 경로 활성이 HTR2B의 암 진행 및 침습에 대한 효과를 결정하는 데 핵심적인 역할을 함이 확인됨.
상세 내용¶
대장암(CRC)은 서구권에서 두세 번째로 흔한 암이며, 환자 내외로 높은 세포 이질성을 보이는 질병이다. 최근 전사체 기반의 CRC 분류법인 CMS(Consensus Molecular Subtyping)는 4가지 아형을 식별했는데, 이 아형들은 각기 다른 특징과 예후를 가진다. 그 중 CMS4는 기질 침윤과 상피-중간엽 전환(EMT)이 두드러지며, 가장 불량한 예후를 보여 효과적인 치료법 개발이 절실한 아형으로 꼽힌다. 세로토닌 수용체 HTR2B는 이러한 공격적인 CMS4 아형의 상피 표지자 중 하나로 알려져 있지만, 대장암 발생 및 진행에서의 정확한 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않은 상태였다. 본 연구는 이 HTR2B의 역할과 종양 미세환경과의 상호작용을 심층적으로 탐구하였다.
본 연구는 환자 유래 오가노이드(PDO)를 활용하여 HTR2B의 이질적인 발현 양상을 규명하였다. 특히, HTR2B의 발현이 세포 성장과 대사에 중요한 역할을 하는 mTOR 경로의 통제를 받는다는 사실을 입증하였다. 임상에서 사용되는 항암제 5-플루오로우라실(5-FU) 처리, 섬유아세포와의 공동 배양, 세포외 기질(ECM) 내 콜라겐-I 축적과 같은 불리한 조건에서 HTR2B 양성 세포의 수가 증가하는 것을 관찰하였다.
흥미롭게도, HTR2B의 활성화는 정상 조건의 오가노이드에는 영향을 미치지 않았다. 그러나 탄수화물이 부족한 불리한 조건에서는 HTR2B 자극이 세포 생존을 감소시키는 것으로 나타났다. 이와 대조적으로, 세로토닌과 HTR2B 작용제는 세포 이동에 유리한 ECM인 콜라겐-I이 존재하는 환경에서만 HTR2B 양성 종양 세포의 침습을 유도했다. 이는 HTR2B가 종양 미세환경에 따라 상반된 역할을 수행할 수 있음을 시사한다.
연구팀은 HTR2B 양성 대장암 세포에서 NOTCH3 수용체와 NOTCH 표적 유전자가 낮은 HTR2B 수준의 세포보다 더 높은 강도로 발현됨을 발견했다. HTR2B 양성 오가노이드와 유사하게, NOTCH3 양성 PDO 또한 증가된 EMT 마커와 HTR2B 수준을 보였다. 나아가 NOTCH 활성을 억제하자 세로토닌에 의해 유도되는 암세포 침습이 저해되는 결과를 얻었다. 이러한 결과는 NOTCH 경로가 HTR2B 매개 암세포 침습에 핵심적인 역할을 함을 보여준다.
본 연구 결과는 세로토닌 수용체 HTR2B가 높은 증식 능력, 침습 잠재력, 그리고 부분적인 상피-중간엽 전환(EMT) 특징을 보이는 대장암 세포 집단의 중요한 표지자임을 명확히 보여준다. 더욱이, 세포외 기질(ECM)의 구성이 대장암에서 세로토닌의 효과를 조절하는 데 결정적인 역할을 한다는 점을 강조하며, 이는 종양 미세환경의 중요성을 다시 한번 확인시켜 준다. 이러한 포괄적인 발견은 공격적인 대장암 아형의 복잡한 생물학적 특성을 심층적으로 이해하는 데 기여한다. 궁극적으로 이번 연구는 CMS4와 같은 예후 불량 대장암에 대한 맞춤형 진단 및 치료 전략 개발의 중요한 과학적 기반을 제공할 것으로 기대된다.
편집자 노트¶
대장암은 우리 주변에서 흔히 발생하는 암 중 하나로, 특히 공격적인 아형은 치료가 어렵고 예후가 좋지 않아 많은 환자와 가족들에게 큰 고통을 안겨줍니다. 이번 연구는 바로 이러한 '공격성 대장암'의 특징적인 표지자인 HTR2B의 복잡한 역할을 밝혀냈다는 점에서 중요합니다. HTR2B는 우리 몸에서 기분을 조절하는 신경전달물질인 '세로토닌'과 관련이 있는 수용체인데, 암세포에서는 이 세로토닌이 암의 성장과 전이에 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다. 특히, '종양 미세환경'이라는 암세포 주변의 환경(주변 세포, 세포외 물질 등)에 따라 HTR2B가 암세포의 생존을 억제하기도 하고, 오히려 침습을 촉진하기도 하는 이중적인 면모를 보인다는 점이 핵심입니다.
이러한 발견은 왜 어떤 대장암 환자에게는 특정 치료법이 잘 듣고, 어떤 환자에게는 듣지 않는지 이해하는 데 중요한 단서를 제공합니다. 특히, mTOR 경로, NOTCH 경로, 그리고 콜라겐-I과 같은 세포외 기질 구성 요소들이 HTR2B의 작용에 깊이 관여한다는 사실은 미래 치료법 개발에 있어 새로운 표적을 제시합니다. 예를 들어, 종양 미세환경의 특성을 고려하여 HTR2B를 활성화할지, 아니면 억제할지 결정하는 '개인 맞춤형 치료'의 가능성을 열어줄 수 있습니다.
결국, 이번 연구는 단순히 한 가지 암 표지자의 역할을 규명하는 것을 넘어, 암이라는 복합적인 질병을 이해하는 데 있어 '종양 미세환경'과 '다양한 신호 전달 경로'의 중요성을 재확인시켜 줍니다. 향후 HTR2B와 그 주변 환경에 대한 추가 연구를 통해, 공격성 대장암의 조기 진단법을 개선하고, 보다 효과적이며 부작용이 적은 혁신적인 치료제를 개발하는 데 결정적인 기여를 할 것으로 기대됩니다. 이는 많은 대장암 환자들에게 새로운 희망을 안겨줄 수 있는 중요한 진전이라 할 수 있습니다.