희귀 질환 LAM, 여성 호르몬과 종양 유래 물질의 복합 작용으로 인한 골수 세포 분화 변화 규명¶
원제목: SUN-308 The Combinatory Effects of Estradiol and Tumor Derived Factors on Myeloid Cell Differentiation in Lymphangioleiomyomatosis (LAM)
핵심 요약
- 림프관근육종증(LAM)은 여성 호르몬인 에스트로디올과 종양에서 유래한 요인들이 복합적으로 작용하여 골수 세포의 분화에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다.
- 이번 연구는 LAM의 주요 원인인 TSC2 유전자 변이가 mTORC1 신호 전달을 증가시키고, 이어서 여성 호르몬과 종양 요인이 결합하여 호중구 생성 및 콜레스테롤 생합성 경로에 영향을 미친다는 점을 시사합니다.
- LAM이 자궁 근육종에서 기원할 수 있다는 가설이 마우스 모델과 인간 세포 데이터 분석을 통해 지지되었으며, 이는 질병의 복잡한 기전 이해에 중요한 진전을 이루었습니다.
상세 내용¶
림프관근육종증(LAM)은 폐에 발생하는 희귀 다발성 질환으로, 폐를 가로지르는 평활근종으로 인해 폐 낭종이 발달하며 폐 기능 상실을 초래하여 궁극적으로 폐 이식을 필요로 할 수 있습니다. 이 질환은 주로 유전적 요인, 특히 TSC2 유전자의 변이로 인해 발생하며, 이로 인해 포유류 표적 라파마이신 복합체 1(mTORC1)의 신호 전달이 증가하여 평활근 세포의 증식을 유발합니다. LAM은 여성에게 거의 독점적으로 발생하는 성별 이형성 질환이며, 임상 관찰은 에스트로겐이 질병 진행에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 실제로 임신 중에는 질병이 악화되고 폐경 후에는 안정화되는 경향을 보입니다. LAM은 전이성이 있고 폐 이식 후 재발하는 것으로 나타났습니다. 이러한 특징들을 바탕으로, 연구팀은 LAM 세포가 에스트로겐에 민감한 자궁 근육층에서 기원할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 가설을 검증하기 위해 마우스 모델을 제작하여 자궁에서 TSC2 발현을 특이적으로 제거한 결과, TSC2-null 마우스는 LAM의 대부분 특징을 보이는 자궁 근육층 과증식을 보였으며, 50%의 마우스에서는 폐 전이가 발생하여 LAM의 잠재적인 자궁 기원설을 뒷받침했습니다. 이러한 마우스에서의 발견은 이후 인간 LAM 세포의 단일 세포 RNA 시퀀싱 결과에서도 강력한 자궁 관련 유전자 서명의 존재를 확인하며 지지되었습니다. 자궁 특이적 TSC2-null 마우스 모델에서 자궁 근육층의 성장은 거의 전적으로 에스트로겐에 의존적이었으나, 생체 외(in vitro) 연구에서 TSC2-null 자궁 근육 세포는 에스트라디올(E2)에 대한 반응이 덜 민감하게 나타나, 직접적인 E2 자극만으로는 종양 진행을 완전히 설명하기 어렵다는 점이 발견되었습니다. 본 연구에서는 에스트라디올이 종양 유래 요인과 결합될 때 골수에서 호중구 생성을 촉진하며, 이 호중구가 다시 종양 성장을 유발한다는 사실을 밝혔습니다. 이를 위해 자궁 특이적 TSC2-null 마우스와 정상 리터메이트 마우스의 골수에서 전사체 분석을 수행했습니다. 놀랍게도, 골수에서 유래한 호중구의 벌크 메신저 RNA 시퀀싱 결과, 종양이 있는 TSC2-null 마우스에서 분리된 호중구는 콜레스테롤 생합성 경로에 관여하는 거의 모든 효소와 관련된 유전자 발현이 증가한 것으로 나타났습니다. 이는 콜레스테롤이 종양 유래 요인에 대한 반응으로 호중구 기능의 중요한 조절자일 수 있음을 시사합니다. 향후 연구에서는 종양 유래 요인과 에스트로겐의 조합이 골수 전사체에 미치는 영향을 더욱 조사할 것이며, 특히 호중구 생성 및 작용을 조절하는 전사체 변화에 초점을 맞출 예정입니다.
편집자 노트¶
이번 연구는 희귀 질환인 림프관근육종증(LAM)의 복잡한 발병 기전에 대한 중요한 통찰을 제공합니다. 특히, 단순한 유전적 요인을 넘어 여성 호르몬인 에스트로겐과 종양 자체에서 분비되는 특정 요인들이 상호작용하여 면역 세포, 특히 호중구의 기능 변화를 유발하고 이것이 질병 진행에 기여한다는 점을 밝힌 것은 주목할 만합니다. 이는 LAM이 단순히 폐의 평활근 세포 증식으로만 이해될 수 없으며, 우리 몸의 면역 체계와 호르몬 환경이 복합적으로 작용하는 전신 질환임을 시사합니다.
연구진은 에스트로겐에 민감한 자궁에서 LAM 세포가 유래할 수 있다는 가설을 마우스 모델과 인간 세포 데이터 분석을 통해 설득력 있게 제시했습니다. 또한, 에스트로겐 단독 작용보다는 종양 유래 물질과의 결합을 통해 호중구 생성을 촉진하고, 이 과정에서 콜레스테롤 생합성 경로의 중요성을 발견한 것은 새로운 치료 전략 개발의 가능성을 열어줍니다. 앞으로 이 연구 결과가 LAM 환자들의 진단 및 치료법 개발에 어떻게 기여할지 기대해 봅니다.