중독 없는 오피오이드 개발의 새로운 지평: 분자 수준 이해 심화¶
원제목: New molecular insights could lead to design of non-addictive opioid drugs
핵심 요약
- 새로운 분자 수준의 통찰력이 중독성 없는 오피오이드 진통제 설계 가능성을 제시했음.
- 기존 비오피오이드 진통제 개발에 난항이 겪고 있어, 중독성 문제 해결이 더욱 시급해졌음.
- Mu 오피오이드 수용체(MOR)와 G 단백질 결합 후 발생하는 신호 전달 과정에 대한 새로운 이해가 약물 개발의 핵심 열쇠가 될 것임.
상세 내용¶
최근 몇 년간 오피오이드 과다 복용 사망률이 감소하고 있지만, 여전히 하루 140명 이상이 사망하는 심각한 위기가 지속되고 있습니다. 이는 비(非)오피오이드 진통제 개발의 필요성을 강조하며, 실제로 지난 1월 미국 FDA는 버텍스(Vertex)의 NaV1.8 억제제인 Journavx를 승인하며 큰 기대를 모았습니다. 그러나 버텍스의 3분기 실적 보고에 따르면 Journavx의 판매 실적이 예상치를 약 300만 달러 하회했고, 약물이 위약보다 우수한 효과를 보이지 못하면서 허리 신경근병증 치료를 위한 3상 임상시험 계획을 중단하는 결과를 낳았습니다. Journavx 외에도 다른 비오피오이드 진통제 개발 또한 순탄치 않은 상황입니다. 버텍스는 8월에도 급성 통증 치료를 위한 NaV1.8 억제제 VX-0993의 2상 임상시험에서 주요 목표를 달성하지 못하고 파이프라인에서 제외했습니다. 일라이 릴리(Eli Lilly) 역시 올해 들어 두 번째로 P2X7 수용체 억제제 계열의 비오피오이드 진통제 개발을 중단하는 등, 현재 비오피오이드 진통제 개발은 여러 어려움에 직면해 있습니다. 이러한 상황 속에서 오피오이드 위기를 극복하기 위한 또 다른 대안은 애초에 중독성이 없는 새로운 오피오이드 진통제를 개발하는 것입니다. 비록 이 목표는 아직 멀리 있지만, 최근 Nature에 발표된 연구는 약물 개발자들에게 중요한 단서를 제공했습니다. 이 연구는 오피오이드 약물이 Mu 오피오이드 수용체(MOR)에 결합한 후 발생하는 세포 내 신호 전달 과정에 대한 새로운 약리학적 이해를 밝혀냈습니다. 오피오이드 약리학 분야에서는 약물이 MOR에 결합한 후 발생하는 세포 연쇄 반응의 효과가 중독성과 같은 부작용을 유발하는 원인으로 점점 더 인식되고 있습니다. 하지만 USC의 구조 생물학자인 코넬리우스 가티(Cornelius Gati)가 이끄는 새로운 연구팀은 “작용제, 부분 작용제, 완전 작용제 등 다양한 리간드가 G 단백질 활성을 어떻게 조절하는지에 대한 분자적 이해가 불완전하여, 효능이 조절된 오피오이드를 합리적으로 설계하는 데 한계가 있었다”고 지적했습니다. 새로운 연구팀은 투과전자현미경을 이용하여 인간 세포에서 합성 오피오이드인 로페라미드(loperamide)가 MOR에 결합하여 G 단백질 활성화의 초기 단계를 포착했습니다. 이 과정을 통해 연구팀은 기존에 알려진 두 가지 상태 외에 잠재(latent), 활성화(engaged), 비활성화(unlatched), 준비(primed)의 네 가지 새로운 상태를 발견했습니다. 이는 미래의 오피오이드 약물이 GDP 방출 속도를 미세하게 조절하여, 호흡 억제나 보상 경로 활성화와 같은 과도한 자극 없이 수용체 신호 전달 강도를 조절할 수 있음을 시사합니다. 가티 박사는 “활성화 상태가 리간드 효능에 가장 중요한 것으로 추정된다”고 밝히며, 로페라미드가 어떻게 이러한 형태 변화를 유발하는지에 대한 정확한 기전은 현재 추측 단계에 있다고 설명했습니다. 하지만 연구팀은 MOR과 G 단백질 간의 복잡한 상호작용이 이러한 변화에 필수적일 것이며, 이는 향후 연구를 통해 밝혀질 것이라고 덧붙였습니다. 궁극적으로 연구팀은 G 단백질 인터페이스에서 세포가 GDP를 방출하는 속도가 오피오이드 리간드에 따라 달라질 수 있는 속도 결정 단계임을 보여주었습니다. 이러한 심층적인 분자 수준의 이해는 중독성을 낮추면서도 효과적인 통증 완화 기능을 갖춘 새로운 오피오이드 진통제 개발에 중요한 발판을 마련할 것으로 기대됩니다.
편집자 노트¶
최근 오피오이드 위기 상황 속에서 비오피오이드 진통제 개발의 중요성은 날로 커지고 있습니다. 하지만 본 기사에서 다루는 것처럼, 이미 여러 주요 제약사들이 비오피오이드 진통제 개발에 난항을 겪고 있다는 소식은 매우 안타깝습니다. Journavx나 VX-0993과 같은 약물들이 임상 시험에서 기대만큼의 성과를 거두지 못하면서, 환자들에게 더 나은 통증 완화 옵션을 제공하려는 노력에 제동이 걸렸습니다. 이러한 상황은 단순히 신약 개발의 어려움을 보여주는 것을 넘어, 우리가 현재 사용하고 있는 진통제들이 가진 한계와 위험성을 다시 한번 상기시킵니다.
이 기사의 핵심은 이러한 난관 속에서 새로운 돌파구를 제시하고 있다는 점입니다. 바로 오피오이드 자체의 중독성을 근본적으로 해결하기 위한 노력인데요, 이번 연구는 오피오이드가 인체 내에서 작용하는 방식, 특히 Mu 오피오이드 수용체(MOR)와의 상호작용을 분자 수준에서 매우 상세하게 분석했다는 점에서 큰 의미를 가집니다. 이전에는 단 두 가지의 수용체 상태만 알려져 있었던 것을 네 가지의 새로운 상태로 확장했다는 것은, 마치 블랙박스 같았던 오피오이드의 작용 기전에 빛을 비춘 것과 같습니다. 이를 통해 약물 개발자들은 이제 어떤 방식으로 약물을 설계해야 부작용은 최소화하면서도 통증 완화 효과는 극대화할 수 있을지에 대한 구체적인 단서를 얻게 된 것입니다. 이는 마치 맞춤형 옷을 만들기 위해 우리 몸의 정확한 치수를 측정한 것과 유사하다고 볼 수 있습니다. GDP 방출 속도를 조절하여 신호 전달 강도를 미세하게 제어할 수 있다는 점은, 우리가 원하는 효과만을 정확하게 얻어낼 수 있는 ‘스마트한’ 약물 개발의 가능성을 열어주는 것입니다.