노화와 타우병증 속 미토콘드리아 기능 이상: 건강과 질병에 미치는 영향 규명¶
원제목: Mitochondrial dysfunction in aging and tauopathy: implications in health and disease
핵심 요약
- 미토콘드리아 기능 이상은 노화와 타우병증을 포함한 다양한 질병의 핵심 원인으로 작용함.
- 비정상적인 타우 단백질은 미토콘드리아의 기능과 ER-미토콘드리아 상호작용을 심각하게 저해함.
- ER-미토콘드리아 연결부(MAMs)의 교란을 개선하는 것이 타우병증 치료의 새로운 가능성을 제시함.
상세 내용¶
최근 수십 년간, 결함 있는 미토콘드리아의 축적이 광범위한 병리학적 발달과 진행에 필수적인 역할을 한다는 증거가 축적되면서, 건강과 질병에서 이 놀라운 세포 소기관의 근본적인 역할이 강조되고 있습니다. 미토콘드리아는 세포 항상성 유지에 결정적으로 중요한 광범위한 기능을 수행하는 매우 역동적인 세포 소기관입니다. 따라서 제대로 기능하는 미토콘드리아 풀의 무결성을 보장하기 위해, 여러 상호 연결된 과정들이 복잡한 방식으로 서로를 조절하며, 이는 특히 에너지 소모가 많은 신경 세포에서 필수적입니다. 또한, 미토콘드리아가 미토콘드리아-ER 막(MAMs)을 통해 소포체(ER)와 밀접하게 연결되어 있다는 점을 고려할 때, 이러한 상호작용은 상호 의존적인 기능의 복잡성을 더욱 증가시킵니다. 결과적으로, 미토콘드리아 성능의 장기적인 변화와 방해는 미토콘드리아 기능을 해롭게 감소시켜, 결국 신경 기능 장애와 세포 사멸로 이어질 수 있습니다. 따라서 미토콘드리아 기능 장애는 노화 및 신경 퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이에 따라, 기능 장애를 초래하는 기저 메커니즘을 이해하고 밝혀내는 것은 미토콘드리아 건강을 증진시킬 전략을 식별하는 데 도움을 줄 수 있으며, 이를 통해 질병 진행을 늦출 가능성이 있습니다. 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 다양한 신경 퇴행성 질환 중에서, 타우병증이 두드러진 역할을 하는 것으로 보입니다. 임상적으로 이질적인 표현형을 보이지만, 이러한 병증은 모두 신경 세포 또는 아교 세포 내에 신경섬유 다발(NFTs)의 비정상적인 세포 내 축적을 특징으로 하며, 이는 필라멘트 형태의 과인산화된 타우 종으로 구성됩니다. 특히, 타우를 암호화하는 유전자 MAPT의 돌연변이, 예를 들어 P301L 돌연변이는 질병 관련 타우가 신경 퇴행을 유발하기에 충분함을 확인시켜 주었습니다. 놀랍게도, 비정상적인 타우는 미토콘드리아 기능의 거의 모든 측면을 손상시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 이유로, 본 박사 학위 논문의 주된 목적은 잠재적으로 새로운 병원성 메커니즘을 풀고, 타우 병증에 기여할 수 있는 초기 분자 사건들을 조명하는 것이었습니다. 미토콘드리아 기능 장애가 MAMs 결합에도 영향을 미칠 수 있다는 점을 고려하여, 첫 번째 프로젝트는 특히 콜레스테롤 항상성에 초점을 맞춰, 비정상적인 타우가 ER-미토콘드리아 상호작용에 미치는 영향을 조사하는 것을 목표로 했습니다. 더 구체적으로, 질병 관련 타우가 ER-미토콘드리아 결합을 방해하여 MAMs의 근접성을 감소시킨다는 것을 입증할 수 있었습니다. 직접적인 결과로, ER에서 미토콘드리아로의 콜레스테롤 전달이 감소했으며, 이는 결과적으로 미토콘드리아 내에서 효소적 전환을 필요로 하는 콜레스테롤 유래 대사산물, 예를 들어 프레그네놀론의 수준을 낮추었습니다. 또한, 우리의 연구 결과는 미토퓨신 2(MFN2) 녹다운이 MAMs 근접성의 인위적인 증가를 유발했음에도 불구하고, 증강된 ER-미토콘드리아 상호작용이 미토콘드리아 내 콜레스테롤 수송을 완전히 복구하기에는 충분하지 않다는 것을 밝혀냈습니다. 대조적으로, CHIR 매개 글리코겐 합성 효소 키나아제-3β(GSK-3β) 억제는 타우 인산화를 감소시키고 MAMs 결합을 정상화하여, 결과적으로 ER에서 미토콘드리아로의 콜레스테롤 전달을 회복하고 프레그네놀론 수치를 증가시킴으로써, 비정상적인 타우로 유발된 콜레스테롤 대사 결함을 구했습니다. 종합적으로, 이 프로젝트는 질병 관련 타우로 유발된 MAMs 결합 장애와 콜레스테롤 대사 사이의 새로운 연결 고리를 강조했습니다. 따라서 우리의 결과는 변경된 MAMs 크로스토크를 교정하는 것이 타우 관련 병증에서 유망한 치료 표적이 될 수 있음을 시사했습니다. 기능 장애를 겪는 미토콘드리아가...
편집자 노트¶
이번 연구는 노화와 신경 퇴행성 질환의 근본적인 원인으로 지목되는 미토콘드리아의 기능 이상에 대한 심층적인 이해를 제공합니다. 특히, 알츠하이머병과 같은 질병에서 중요한 역할을 하는 타우 단백질이 어떻게 미토콘드리아의 에너지 생산 능력뿐만 아니라, 세포 내 다른 중요 소기관인 소포체(ER)와의 상호작용까지 방해하는지를 명확히 보여주고 있습니다. 이는 단순히 미토콘드리아 자체의 문제만이 아니라, 세포 내 복잡한 네트워크의 균형이 깨지는 과정에 대한 통찰을 줍니다.
우리 일상생활과 직접적으로 연결되는 부분은 바로 건강 수명과 직결된다는 점입니다. 미토콘드리아 기능 저하는 전반적인 신체 기능 저하, 피로감 증가, 그리고 궁극적으로는 인지 기능 저하와 같은 노화 관련 증상의 주요 원인입니다. 이번 연구에서 제시된 타우병증과의 연관성은, 뇌 건강을 지키는 데 있어 미토콘드리아의 중요성을 재확인시켜 줍니다. 더 나아가, 소포체와의 상호작용을 개선함으로써 질병을 치료할 수 있다는 가능성은, 현재로서는 치료법이 제한적인 신경 퇴행성 질환에 대한 새로운 희망을 제시합니다.
이번 연구 결과는 앞으로 미토콘드리아의 건강을 유지하고, 나아가 노화와 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 새로운 약물 개발에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대됩니다. 콜레스테롤 대사와의 연관성, 그리고 MAMs라는 특정 부위를 표적으로 삼는 전략은, 보다 정교하고 효과적인 치료법 개발로 이어질 수 있습니다. 이는 결국 우리가 더 건강하고 활력 있는 삶을 오래도록 유지하는 데 기여할 것입니다.