생체 내 세포 재프로그래밍, 간부전 통한 조기 사망의 비밀 밝혀지다: 산화 스트레스의 역할 규명¶
원제목: Premature lethality by in vivoreprogrammingresults from oxidative stress-induced liver failure
핵심 요약
- 생체 내 세포 재프로그래밍 과정에서 발생하는 산화 스트레스가 간부전 및 조기 사망의 주요 원인임이 밝혀졌음.
- 항산화제 N-아세틸시스테인(NAC) 투여가 산화 스트레스와 세포 손상을 효과적으로 줄여 생존율을 높일 수 있음이 입증되었음.
- 암컷 생쥐가 수컷 생쥐보다 재프로그래밍 유도 사망에 대한 저항성이 강한 것으로 나타났으며, 이는 성별에 따른 생리적 차이 때문으로 보임.
상세 내용¶
본 연구는 야마나카 인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc; OSKM)를 이용한 생체 내 세포 재프로그래밍 기술의 잠재력과 그 한계를 탐구합니다. 이 기술은 조직 재생을 촉진하고 노화 관련 퇴행을 되돌릴 수 있는 유망한 전략으로 주목받고 있지만, 심각한 부작용, 특히 조기 사망으로 인해 임상 적용이 제한적이며 그 기전 또한 명확히 밝혀지지 않았습니다. 연구진은 독시사이클린 유도성 OSKM 형질전환 생쥐 모델(iOSKM)을 사용하여 지속적인 생체 내 재프로그래밍이 간에 미치는 영향을 조사했습니다. 그 결과, OSKM의 지속적인 유도는 간세포의 분화능 상실, 간 기능 저하, 그리고 급격한 사망을 초래했으며, 이 과정에서 세포 스트레스 반응이 증가하는 것이 관찰되었습니다.
단일 핵 RNA 시퀀싱(snRNA-seq) 분석을 통해 산화 스트레스가 주요 기여 요인임을 확인했습니다. 이는 분리된 일차 간세포에서 활성 산소종(ROS) 수치가 증가한 것으로 뒷받침되었습니다. 내인성 KEAP1–NFE2L2 항산화 경로가 활성화되었음에도 불구하고, 세포 손상을 막기에는 역부족이었습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 임상적으로 승인된 항산화제인 N-아세틸시스테인(NAC)을 투여했습니다. NAC 투여는 산화 스트레스를 유의미하게 감소시키고 재프로그래밍 효율을 저하시키지 않으면서 생존율을 향상시켰습니다.
더욱 흥미로운 점은 암컷 생쥐가 수컷 생쥐보다 더 강한 항산화 반응과 재프로그래밍 유도 사망에 대한 높은 저항성을 보였다는 사실입니다. 이러한 성별 차이는 재프로그래밍 연구 및 치료 전략 개발에 있어 중요한 고려 사항이 될 수 있습니다.
본 연구 결과는 안전한 재프로그래밍을 위해 ROS 조절의 중요성을 강조하며, 항산화제 병용 치료가 특히 간에서 생체 내 재프로그래밍의 생존율을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 이는 세포 재프로그래밍 기술의 임상적 적용 가능성을 높이는 중요한 발걸음이 될 것으로 기대됩니다. 앞으로 더욱 안전하고 효과적인 재생 의학 실현을 위한 연구가 지속될 것입니다.
편집자 노트¶
이번 연구 결과는 언뜻 복잡해 보일 수 있지만, 우리 생활과 매우 밀접한 관련이 있습니다. 간단히 말해, 우리 몸의 세포를 젊게 되돌리는 '리프로그래밍' 기술이 아직은 안전하지 않다는 것을 보여줍니다. 마치 새 차를 만들려고 부품을 뜯어 고치다가 오히려 엔진이 망가지는 것과 같은 이치입니다.
연구팀은 '야마나카 인자'라는 특정 유전자를 이용해 세포의 나이를 되돌리려고 시도했는데, 이 과정에서 세포가 너무 많은 '산화 스트레스'를 받아 간 기능이 망가지고 결국 죽음에 이른다는 것을 발견했습니다. 산화 스트레스는 쉽게 말해 우리 몸에서 발생하는 '녹'과 같은 것이라고 생각하면 됩니다. 과도한 산화 스트레스는 세포를 손상시키고 노화를 가속화하는 주범 중 하나입니다. 다행히도 연구팀은 'N-아세틸시스테인(NAC)'이라는 항산화제를 사용해서 이 문제를 해결할 수 있다는 가능성을 보여주었습니다. 이 NAC는 이미 감기약 등으로 널리 사용되는 안전한 성분이므로, 앞으로 세포 재프로그래밍 치료법이 상용화될 때 안전성을 높이는 데 크게 기여할 수 있습니다.