세포 재프로그래밍 기술, 알츠하이머 및 신경 손상 치료의 새 지평 열다¶
원제목: Reprogramming-BasedCellTherapies for Repair and Regeneration of the Central and Peripheral Nervous Systems
핵심 요약
- 세포 재프로그래밍 기술을 활용하여 뇌 혈관 생성을 촉진함으로써 알츠하이머쥐의 기억력과 뇌 기능 개선을 확인함
- 손상된 말초 신경 부위에 혈관망을 형성하여 신경 재생을 돕는 새로운 치료법 개발 가능성을 제시함
- 섬유아세포가 유도된 내피세포(iEC)로 효율적으로 재프로그래밍될 수 있음을 밝혀내고, 이를 신경 재생에 활용하는 길을 열었음
상세 내용¶
알츠하이머병과 말초 신경병증은 치료가 매우 어려운 질환으로 알려져 있습니다. 최근 연구에서는 혈류를 증가시키는 것이 이러한 질환들의 해결책이 될 수 있다는 가능성이 제기되었습니다. 특히 알츠하이머병의 경우, 아밀로이드 베타 펩타이드 축적으로 인한 플라크 형성이 시냅스 활동을 방해하고 신경세포 사멸을 유발합니다. 뇌의 면역세포가 플라크를 제거하려 할 때 발생하는 염증 반응은 뇌 혈관망을 손상시키는데, 만약 이 혈관망을 복구할 수 있다면 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있을 것으로 가설을 세웠습니다.
본 연구에서는 알츠하이머병 모델 마우스(3xTg-AD)를 사용하여 실험을 진행했습니다. 이 마우스의 뇌 측뇌실에 혈관 생성을 촉진하는 세 가지 전사인자(Etv2, Fli1, Foxc2)로 전기천공법을 통해 재프로그래밍된 마우스 태아 섬유아세포를 주입했습니다. 이 과정은 새로운 혈관 형성을 통해 뇌 혈관 혈류를 증가시키기 위한 목적입니다. 1개월 간격으로 총 세 차례 주사를 마친 후, 마우스는 공간 기억력을 평가하기 위해 번즈 미로 테스트를 거쳤으며, 이후 조직을 수확하여 렉틴으로 표지된 혈관과 미세아교세포 활동에 대한 면역조직화학 염색을 진행했습니다.
그 결과, 대조군 알츠하이머병 마우스에 비해 치료받은 알츠하이머병 마우스에서 번즈 미로 테스트의 오류 수, 탈출구 근처 체류 시간, 이동 거리 등 공간 기억력 지표에서 유의미한 개선이 관찰되었습니다. 또한, 치료군에서 아밀로이드 플라크의 존재가 감소했으며, 뇌 혈류량 및 혈관 밀도 역시 대조군보다 높아진 것을 확인했습니다(피질 영역에서만). 흥미롭게도, 모든 그룹 간의 미세아교세포 활동에는 차이가 없었습니다.
말초 신경 손상 치료 또한 급성기 회복에 어려움이 있습니다. 본 연구에서는 혈관망을 생성함으로써 손상된 신경 축삭의 안내 역할을 하는 비계(scaffold)를 제공하여 신경 치유 가능성을 높일 수 있음을 보여주었습니다. 알츠하이머병 실험과 유사하게, 특허받은 조직 나노천공(TNT) 칩을 사용하여 EFF 유전자 칵테일을 으깬 마우스 좌골 신경에 전달하는 데 성공했으며, 이는 손상 부위의 모세혈관 밀도를 증가시켰습니다. 실험 과정에서 Foxc2의 농도를 두 배로 늘린 EFF (1:1:2) 비율이 가장 높은 모세혈관 밀도를 형성한다는 것을 발견했습니다.
이러한 EFF 1:1:2 비율을 사용하여 신경 동종이식편(nerve allograft)의 치유 개선 가능성도 탐색했습니다. 기증 마우스에서 채취한 이식편을 치료 후 수혜 마우스에 이식했는데, EFF 1:1:2 그룹에서 대조군에 비해 내피세포 수가 성공적으로 증가했습니다. 또한, 조직 천공 과정에서 어떤 세포 유형이 재프로그래밍되는지 파악하는 것이 중요했습니다. 두 가지 다른 계통 추적 라인(S100A4-eGFP 및 S100B-eGFP)을 사용하여, EFF 1:1:2로 천공한 후 섬유아세포가 유도 내피세포(iEC)로 전환될 가능성이 가장 높다는 것을 밝혔습니다. EFF 1:1:2 TNT 그룹에서는 대조군 TNT 그룹에 비해 수초화된 축삭의 양도 증가했습니다. 이러한 혈관 증가 방법을 확립한 후, 손상 부위 근처 근육에 신경을 재분포시키는 방법을 개발하고자 했습니다. 섬유아세포를 Ascl1, Brn2, Myt1l 유전자를 과발현시켜 유도 신경세포(iN)로 직접 재프로그래밍하는 것이 가능하다는 선행 연구를 바탕으로, Ngn2, Isl1, Lhx3(NIL) 세 가지 요소를 추가하여 유도 운동 신경세포(iMN)를 생성하는 실험을 시도했습니다. 이 실험은 마우스 근아 세포를 모방하는 불멸화된 마우스 C2C12 세포에서 진행되었습니다.
편집자 노트¶
이번 연구는 세포 재프로그래밍이라는 첨단 기술이 신경계 질환 치료에 있어 획기적인 가능성을 보여준다는 점에서 매우 중요합니다. 특히 알츠하이머병과 같이 현재까지 근본적인 치료법이 부족했던 질병에 대해, 뇌 혈관 재생을 통해 인지 기능 개선을 도모한다는 점은 일반 대중에게 희망적인 소식입니다. 우리 뇌는 복잡한 혈관망을 통해 산소와 영양분을 공급받는데, 알츠하이머병에서는 이 혈관망의 손상이 질병을 더욱 악화시키는 요인이 됩니다. 연구팀은 특정 유전자를 활용해 손상된 뇌 혈관을 다시 만들고 혈류를 개선함으로써, 질병의 진행을 늦추거나 증상을 완화할 수 있음을 동물 실험을 통해 입증했습니다. 이는 앞으로 알츠하이머병 환자들의 삶의 질을 개선할 수 있는 새로운 치료 패러다임을 제시할 수 있음을 시사합니다.
더불어, 이 연구는 외상 등으로 인한 말초 신경 손상 치료에도 적용될 수 있음을 보여줍니다. 신경이 손상되면 재생을 위한 물리적인 지지 구조가 부족해 회복이 더디거나 불가능한 경우가 많습니다. 연구팀은 손상된 신경 부위에 인공적으로 혈관망을 만들어 신경이 자라날 수 있는 '길'을 제공하고, 실제로 신경 재생을 촉진하는 결과를 얻었습니다. 이는 교통사고나 스포츠 부상 등으로 신경 손상을 입은 환자들에게도 새로운 치료 희망을 줄 수 있는 가능성을 열어줍니다. 특히, 섬유아세포와 같은 흔한 세포를 신경 세포나 혈관 세포로 직접 변화시키는 '직접 세포 재프로그래밍' 기술의 발전은, 환자 자신의 세포를 이용해 맞춤형 치료를 제공할 수 있다는 점에서 더욱 주목받고 있습니다. 앞으로 이러한 기술이 더욱 발전하고 안전성이 입증된다면, 다양한 난치성 신경 질환 치료에 혁신을 가져올 것으로 기대됩니다.