암 진행의 새로운 열쇠, 젖산화(Lactylation) 기반 표적 치료법의 발전¶
원제목: From mechanism to targeted therapy: Advances in histone lactylation‑driven cancer progression
핵심 요약
- 젖산화는 대사 재프로그래밍과 후성 유전 조절을 연결하는 새로운 메커니즘으로 암 진행에 중요한 역할을 함
- 히스톤 젖산화, 특히 H3K18la는 종양 시작, 진행, 전이, 면역 회피 및 치료 저항성에 관여함
- 젖산화 관련 효소 억제 및 바이오마커 개발 등 표적 치료 전략이 임상적 잠재력을 보여주고 있음
상세 내용¶
본 논문은 젖산화(lactylation)라는 새로운 젖산 유래 번역 후 변형이 암의 대사 재프로그래밍과 후성 유전 조절을 연결하는 중요한 메커니즘임을 밝히고, 이것이 암의 진행, 전이, 면역 회피 및 치료 저항성에 미치는 영향을 심층적으로 분석하고 있습니다. 특히 히스톤 H3의 라이신 18번 잔기에 발생하는 젖산화(H3K18la)는 종양의 시작과 진행 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다. H3K18la는 PI3K/Akt/mTOR, NF-κB, JAK/STAT과 같은 발암 경로뿐만 아니라 해당 작용 증진, 지방산 합성, 글루타민 대사와 같은 대사 경로에도 영향을 미칩니다. 또한, H3K18la는 염색질 구조와 유전자 전사를 변화시켜 이러한 경로들의 조절에 기여합니다.
종양 미세 환경(TME)에서 젖산에 의해 유도된 H3K18la는 대식세포를 M2 표현형으로 분극화시키고, 면역 관문 단백질의 발현을 증가시키며, CD8+ T 세포의 기능을 저하시켜 종양의 면역 억제 환경을 조성합니다. 흥미롭게도, CD8+ T 세포 자체의 젖산화는 면역 관문 차단 요법 시 항종양 면역 반응을 강화할 수 있다는 가능성도 제시되었습니다. 이는 젖산화가 면역 반응에 양면적인 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
젖산화는 또한 자가포식 활성화, DNA 복구 촉진, 페롭토시스 억제를 통해 항암 화학 요법에 대한 내성을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 결과는 젖산화가 단순한 분자적 변화를 넘어 암세포의 생존 및 증식 메커니즘 전반에 걸쳐 깊숙이 관여하고 있음을 보여줍니다.
이에 따라, 젖산화 관련 치료 전략 개발이 활발히 진행되고 있습니다. 젖산 운반체, 해당 작용 또는 관련 효소(예: E1A 결합 단백질, 라이신 아세틸화효소 2A, 브라마 관련 유전자 1)를 억제하는 방식이 연구되고 있으며, 이미 임상적 잠재력을 보여주고 있습니다. 특히 H3K18la와 H4K5la는 다양한 암종에서 예후를 예측하는 바이오마커로서의 가능성도 주목받고 있습니다.
그러나 젖산화의 비효율적인 효소적 변형 기전, 히스톤 젖산화를 조절하는 효소의 정확한 규명, 그리고 다양한 암종 간의 기능적 이질성 등 아직 해결해야 할 과제들이 남아있습니다. 향후 연구는 젖산화 표적 치료법의 임상적 검증을 가속화하고, 기존 치료법과의 병용을 통해 치료 저항성을 극복하고 면역 항암 요법의 효과를 증진시키는 데 집중될 것으로 예상됩니다.
편집자 노트¶
이번 논문에서 다루는 '젖산화(Lactylation)'라는 개념은 일반인들에게 다소 생소할 수 있습니다. 쉽게 말해, 우리 몸의 에너지 대사 과정에서 발생하는 '젖산'이 단백질, 특히 히스톤이라는 DNA를 감싸는 단백질에 특정 형태로 달라붙어 유전자 발현을 조절하는 현상입니다. 마치 스위치를 켜고 끄는 것처럼, 젖산이 붙는 위치에 따라 특정 유전자가 더 활발하게 작동하거나 억제될 수 있다는 것입니다. 이번 연구는 이 젖산화 현상이 암세포의 성장, 퍼져나감, 그리고 치료에 대한 저항성을 높이는 데 직접적으로 관여한다는 것을 과학적으로 규명했습니다.
이것이 왜 중요하냐면, 지금까지 암 치료는 주로 DNA 자체의 변이나 암세포의 특정 단백질을 직접 공격하는 방식에 집중되어 왔습니다. 하지만 이 논문은 암세포가 에너지를 만드는 방식(대사)을 바꾸고, 그 변화가 유전자 발현 조절 메커니즘(후성 유전)에 영향을 미쳐 암을 키운다는 새로운 시각을 제시합니다. 특히 'H3K18la'라는 특정 부위의 젖산화가 암 진행에 결정적인 역할을 한다는 점은, 앞으로 이 부분을 정밀하게 타겟으로 하는 새로운 형태의 항암제 개발 가능성을 열어줍니다.
결론적으로, 젖산화를 조절하는 약물이나 젖산화 정도를 측정하여 암을 조기에 진단하거나 예후를 예측하는 기술이 발전한다면, 우리는 더욱 정밀하고 효과적인 암 치료를 기대할 수 있게 될 것입니다. 이는 곧 암 환자들의 생존율을 높이고 삶의 질을 개선하는 데 크게 기여할 수 있는 중요한 연구 성과라고 평가할 수 있습니다.