HDAC3, 시력 상실 유발하는 망막 혈관 질환의 핵심: 새로운 치료법 개발 가능성 제시¶
원제목: HDAC3 mediates retinal endothelial cell metabolic reprogramming and angiogenesis
핵심 요약
- 병리학적 망막 신생혈관 형성(NV)은 당뇨병성 망막병증 및 미숙아 망막병증에서 시력 상실의 주요 원인이며, 현재 치료법은 제한적임.
- HDAC3 효소는 병리학적 망막 신생혈관 형성 시 발현이 증가하며, 미토콘드리아 분열 및 HK2 신호전달을 통해 혈관내피세포의 대사 재프로그래밍을 당분해 경로로 유도함.
- HDAC3 또는 그 하위 대사 경로를 표적으로 삼는 것이 병리학적 망막 신생혈관 형성을 완화하기 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있음.
상세 내용¶
병리학적 망막 신생혈관 형성(NV)은 당뇨병성 망막병증(DR)과 미숙아 망막병증에서 시력 상실을 유발하는 주요 원인으로, 성인 및 어린이 실명의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. 망막 저산소증은 이러한 병리학적 신생혈관 형성의 핵심 동인으로 작용하여, 통제되지 않는 혈관 발아 및 미성숙하고 누출이 심한 혈관 형성을 초래합니다. 현재 안티-혈관내피성장인자(anti-VEGF) 및 레이저 요법이 표준 치료법으로 사용되고 있지만, 그 효과가 제한적이어서 새로운 치료 표적을 식별할 필요성이 제기되어 왔습니다.
본 연구는 히스톤 탈아세틸화효소 3(HDAC3)이라는 효소가 실험적 망막 신생혈관 형성의 병인에 미치는 역할을 규명하는 것을 목표로 삼았습니다. 연구팀은 산소 유발 망막병증(OIR)이 유도된 C57BL/6J 생쥐 새끼를 사용하여 병리학적 신생혈관 형성을 유도했으며, 서양 블롯팅(Western blotting) 및 면역형광 표지법을 통해 망막 조직을 분석했습니다. 또한, 당뇨병성 망막병증 환자의 인간 망막 조직과 산소-포도당 결핍(OGD) 및 재산소화(R) 처리된 소 망막 혈관내피세포(REC)를 이용한 시험관 내(in vitro) 연구도 병행되었습니다.
연구 결과, HDAC3의 발현이 OIR 생쥐의 망막 혈관과 인간 당뇨병성 망막병증 환자의 망막 샘플에서 증가했음을 확인했습니다. 또한, OGD/R 처리된 REC에서도 HDAC3의 발현이 상향 조절되었습니다. HDAC3 억제제인 RGFP966을 처리하거나 siRNA를 이용한 HDAC3 발현 억제는 OGD/R 유발 신생혈관 형성(세포 이동으로 확인)을 약화시켰고, 반대로 HDAC3 과발현은 세포 이동을 증가시켰습니다.
흥미롭게도, OGD/R은 핵심 당분해 효소인 헥소키나제 2(HK2)의 강력한 상향 조절을 유도했으며, 이는 당분해 증가 및 미토콘드리아 분열과 상관관계가 있었습니다. RGFP966 또는 미토콘드리아 분열 억제제인 Mdivi-1을 처리하자, HK2 상향 조절이 차단되고 당분해 흐름이 억제되며 미토콘드리아 분열이 감소하는 것이 관찰되었습니다. 이러한 발견들은 HDAC3가 미토콘드리아 분열과 HK2 신호전달을 통해 혈관내피세포의 대사 재프로그래밍을 당분해 쪽으로 유도함으로써 병리학적 신생혈관 형성에서 중요한 역할을 한다는 것을 명확히 보여줍니다.
결론적으로, 이 연구는 HDAC3 또는 그 하위 대사 경로를 표적으로 삼는 것이 병리학적 망막 신생혈관 형성을 완화하기 위한 유망한 치료 전략을 제공할 수 있음을 시사합니다. 이는 시력 상실로 이어지는 심각한 안과 질환에 대한 새로운 치료제 개발의 가능성을 열어주는 중요한 발견으로 평가됩니다.
편집자 노트¶
이번 연구는 우리의 시력을 위협하는 심각한 안과 질환인 당뇨병성 망막병증과 미숙아 망막병증의 새로운 치료 가능성을 제시한다는 점에서 매우 중요합니다. 이 질환들은 망막에 비정상적인 혈관이 자라나 시력을 손상시키는데, 현재의 치료법으로는 한계가 많아 많은 환자들이 고통받고 있습니다. 연구팀은 HDAC3라는 특정 효소가 이러한 병리학적 혈관 성장을 유도하는 핵심 '스위치' 역할을 한다는 것을 밝혀냈습니다.
핵심 개념을 쉽게 설명하자면, 우리 몸의 세포는 에너지를 얻기 위해 포도당을 태우는 '대사' 과정을 거칩니다. 그런데 비정상적인 환경(예: 산소 부족)에서는 세포가 대사 방식을 완전히 바꾸는 '대사 재프로그래밍'을 일으킵니다. 이번 연구는 HDAC3가 망막 혈관 세포가 정상적인 에너지 대사 대신 비정상적인 혈관 성장에 유리한 당분해 방식으로 대사를 바꾸도록 유도한다는 것을 보여주었습니다. 마치 고장 난 내비게이션이 잘못된 길로 안내하는 것처럼, HDAC3가 세포를 잘못된 대사 경로로 이끌어 병을 악화시키는 셈이죠.
이러한 발견은 앞으로의 치료법 개발에 있어 중요한 전환점이 될 수 있습니다. HDAC3의 활동을 정교하게 조절하거나, 이 효소가 유도하는 대사 경로를 표적으로 삼는다면, 비정상적인 혈관 성장을 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 약물을 개발할 수 있을 것입니다. 이는 결국 당뇨병성 망막병증이나 미숙아 망막병증으로 시력을 잃을 위기에 처한 환자들에게 더 안전하고 효과적인 치료 옵션을 제공하여 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있는 희망적인 소식입니다.