암세포 내 RAC1 돌연변이, 면역억제 환경 조성해 항암 면역치료 효과 감소시켜¶
원제목: Tumor-derived RAC1 A159V mutation promotes an immunosuppressive microenvironment ...
핵심 요약
- RAC1A159V 유전자 돌연변이가 암세포에서 면역억제 환경을 조성하는 메커니즘을 규명했음.
- 해당 돌연변이는 암세포의 면역회피 능력을 강화하여 면역관문억제제 효과를 떨어뜨리는 것으로 나타났음.
- 라파마이신을 이용한 mTOR 신호 억제가 RAC1A159V 돌연변이 암의 면역관문억제제 반응성을 회복시키는 잠재력을 보여줌.
상세 내용¶
최근 과학 저널 'Science Advances'에 게재된 연구에 따르면, 암세포에서 발생하는 특정 유전자 변이인 RAC1A159V 돌연변이가 종양 미세 환경을 면역억제적으로 변화시켜 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)에 대한 반응을 저해하는 새로운 메커니즘이 밝혀졌습니다.
RAC1A159V는 여러 암종에서 좋지 않은 예후와 연관된 주요 돌연변이로 알려져 있었습니다. 연구진은 유전자 편집 기술을 통해 정상 RAC1(RAC1WT) 대신 RAC1A159V 돌연변이를 가진 암세포를 성공적으로 생성했으며, 이러한 돌연변이는 RAC1 활성을 증가시키고 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 신호 전달 경로를 활성화하는 결과를 초래했습니다.
실험 결과, RAC1A159V 돌연변이가 있는 종양은 면역 기능이 정상인 쥐에서 RAC1WT 종양보다 더 빠르게 성장했으며, 특히 PD-1(programmed death protein 1)과 같은 면역관문억제제 치료에 대한 저항성을 보였습니다. 이는 RAC1A159V 돌연변이가 암세포가 면역 체계를 회피하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.
세포 유동 분석 및 단일 세포 RNA 염기서열 분석(scRNA-seq) 결과, RAC1A159V 돌연변이가 있는 종양은 '차가운 종양(cold tumor)' 환경을 형성하며, 이는 종양 내 면역 세포의 활동이 억제되고 종양 세포와의 상호작용이 감소하는 특성을 나타냅니다. 기전적으로는 RAC1A159V가 종양 세포 내에서 당지질(glycosphingolipid) 생합성을 증가시켜 mTORC1 신호를 활성화하고, 이는 결과적으로 해당 작용(glycolysis)을 증진시키며, 주요 케모카인(chemokine) 생성을 방해하고, 종양 세포의 IFNGR1 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
주목할 만한 점은, 라파마이신과 같은 mTORC1 억제제를 사용하여 RAC1-mTOR 신호 전달을 차단했을 때 RAC1A159V 돌연변이 종양이 면역관문억제제 치료에 다시 민감하게 반응하는 것을 확인했다는 것입니다. 이는 RAC1A159V 돌연변이가 유발하는 면역 회피 기전을 극복하고, 향후 면역-차가운 종양 치료 전략에 있어 RAC1-mTOR 표적 치료와 면역관문억제제 병용 요법의 가능성을 제시합니다.
편집자 노트¶
이번 연구 결과는 암 치료 분야에서 매우 중요한 시사점을 제공합니다. 우리가 흔히 접하는 암 치료법 중 하나인 면역관문억제제는 우리 몸의 면역 세포가 암세포를 더 잘 인식하고 공격하도록 돕는 방식입니다. 하지만 모든 환자에게 동일한 효과를 나타내는 것은 아니며, 특히 '차가운 종양'이라고 불리는, 면역 세포가 부족하거나 억제적인 환경을 가진 종양에서는 효과가 제한적인 경우가 많습니다.
이번 연구는 RAC1A159V라는 특정 유전자 돌연변이가 이러한 '차가운 종양' 환경을 만드는 핵심적인 원인 중 하나임을 밝혀냈다는 점에서 의미가 큽니다. 간단히 말해, 이 돌연변이가 암세포를 더욱 은밀하게 만들어 우리 몸의 면역 시스템이 암을 제대로 발견하지 못하게 만드는 것입니다. 이는 마치 암세포가 투명 망토를 쓰거나, 면역 세포들을 방해하는 신호를 보내는 것과 같다고 볼 수 있습니다.
더 나아가, 연구진은 라파마이신이라는 약물을 사용하여 이 돌연변이의 악영향을 되돌릴 수 있는 가능성을 제시했습니다. 라파마이신은 세포의 성장과 대사를 조절하는 mTOR라는 경로를 억제하는데, RAC1A159V 돌연변이가 바로 이 mTOR 경로를 비정상적으로 활성화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 라파마이신으로 이 경로를 억제하면, 면역관문억제제가 다시 효과를 발휘할 수 있는 '따뜻한 종양' 환경으로 바꿀 수 있다는 것입니다. 이는 앞으로 RAC1A159V 돌연변이가 발견되는 특정 암 환자들에게 새로운 병용 치료 전략을 제시하며, 더 많은 환자들이 면역 항암제의 혜택을 받을 수 있는 희망을 줍니다.