희귀 유전자 돌연변이, 면역항암제 무력화 원인 규명... 라파마이신으로 '차가운 종양' 되살릴 희망 찾다¶
원제목: Rapamycin shows promise in treating cold tumors with specific gene mutation
핵심 요약
- 특정 RAC1 유전자 돌연변이(A159V)가 면역항암제 반응을 저해하는 '차가운 종양'의 원인으로 밝혀졌음.
- FDA 승인 약물 라파마이신이 이 돌연변이로 인한 면역억제 환경을 개선하여 항암 효과를 높이는 것으로 나타났음.
- 향후 유전자 돌연변이를 기반으로 환자를 선별하고, 라파마이신 병용 요법을 통해 기존 면역항암제의 치료 효과를 높일 수 있을 것으로 기대됨.
상세 내용¶
면역관문억제제(ICI)는 15년 전 미국에서 등장한 혁신적인 암 치료제로, 수많은 말기 전이성 암 환자에게 완치에 가까운 효과를 가져왔습니다. 하지만 많은 환자의 종양은 여전히 '차가운' 상태로 남아 이러한 치료에 반응하지 않는 경우가 많았습니다. 최근 신시내티 아동병원 연구팀은 이러한 면역관문억제제 반응 저하의 근본적인 원인을 특정 유전자 돌연변이에서 발견했으며, 쥐 모델 실험을 통해 기존에 널리 사용되는 약물인 라파마이신이 이러한 '차가운 종양'을 다시 치료 반응이 가능하도록 만들 수 있음을 밝혔습니다. 이번 연구는 Oct. 29, 2025일에 Science Advances에 게재되었으며, 개발생물학부의 석사 과정 학생인 Mingjun Cai가 제1저자로, 종양학 및 암 생물학 연구부의 Yi Zheng 박사가 교신저자로 참여했습니다.
연구팀은 RAC1 유전자의 특정 돌연변이, 특히 A159V 변이가 대장암, 폐암, 두경부암, 흑색종 등 여러 종류의 암 종양 성장을 가속화한다는 사실을 확인했습니다. 이 돌연변이는 면역관문억제제의 효과를 차단하는 면역억제 종양 미세환경(TIME)을 조성하는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 변이가 발생한 종양은 면역세포의 침윤이 감소하고 종양과 면역세포 간의 소통에 장애가 발생함을 보여주었습니다. 또한, 이 돌연변이는 mTORC1 신호 전달 경로를 활성화시켜 종양의 포도당 소비를 증가시키고, 동시에 면역세포가 종양과 싸우는 데 필요한 에너지를 빼앗는다는 것을 발견했습니다. 이러한 과정은 사이토카인 생산을 억제하고 IFNGR1 발현을 하향 조절하여 종양을 면역 공격으로부터 더욱 효과적으로 보호합니다.
이번 연구의 가장 중요한 발견은 FDA 승인을 받은 약물인 라파마이신이 mTORC1 신호 전달을 억제한다는 점입니다. 실제로, 면역관문억제제와 함께 라파마이신을 투여했을 때, 변이가 있는 종양은 대부분 정상 종양과 동일하게 치료에 민감하게 반응했습니다. 이는 면역관문억제제 치료의 효과를 증대시킬 수 있는 잠재적 가능성을 제시합니다.
면역관문억제제의 기본 원리는 암세포가 우리 몸의 자연 방어 시스템인 면역 체계의 공격을 회피하는 능력에 대한 반격입니다. 종양은 면역 '체크포인트'를 이용하여 면역 반응을 비활성화시키는데, 성공적인 치료는 이러한 과정을 역전시켜 종양을 취약하게 만듭니다. 2011년 미국에서 처음 승인된 면역관문억제제인 이필리무맙(상품명 Yervoy)은 CTLA-4 차단제로, 처음에는 전이성 흑색종 치료에 사용되었습니다. 그 이후로 여러 다른 종류의 체크포인트 억제제들이 다양한 암종에 대해 승인되었습니다.
연구진은 발견된 A159V 유전자 돌연변이가 '차가운 종양'을 가진 사람들 중 일부, 즉 아직 정확한 비율은 알려지지 않았지만 소수에만 발생할 가능성이 높다고 언급했습니다. 하지만 중요한 점은, 이러한 암의 돌연변이가 과소평가되었을 수 있지만, 라파마이신을 저용량으로 사용하면 이러한 내성 효과를 되돌릴 수 있다는 것입니다. 이 접근 방식은 A159V 돌연변이 암 환자를 보다 효과적으로 치료하는 동시에 부작용의 위험을 줄일 수 있는 가능성을 열어줄 것으로 기대됩니다. 향후 추가적인 임상 연구를 통해 이러한 쥐 모델 기반의 결과를 인간 암에서 검증하는 과정이 필요하며, 이러한 임상시험은 완료되기까지 수년이 소요될 수 있습니다. 또한, 라파마이신은 장기 이식 거부 반응을 억제하는 데 더 일반적으로 사용되는 면역억제제이므로, 연구진은 RAC1 신호 전달을 보다 정밀하게 억제하여 면역 체계에 미치는 전반적인 영향을 줄이면서 면역관문억제제의 암 치료 능력을 향상시킬 수 있는 다른 화합물이 개발될 것이라고 예측하고 있습니다.
편집자 노트¶
이번 연구는 면역항암제의 효과를 제한하는 '차가운 종양'의 발생 메커니즘을 구체적인 유전자 돌연변이(RAC1 A159V)와 연결 지었다는 점에서 매우 중요합니다. 특히, 이 돌연변이가 종양 미세환경을 어떻게 면역억제적으로 만드는지, 그리고 mTORC1 신호 활성화를 통해 면역세포의 에너지를 빼앗는다는 기전을 명확히 밝힌 부분이 흥미롭습니다. 더불어, 이미 FDA 승인을 받은 약물인 라파마이신을 활용하여 이러한 내성 문제를 극복할 수 있다는 가능성을 제시한 것은 임상 적용의 희망을 높이는 대목입니다.
이 연구 결과는 면역항암제 치료의 성공률을 높이는 데 크게 기여할 수 있습니다. 현재 많은 환자들이 면역항암제에 반응하지 않아 새로운 치료법을 모색해야 하는 상황인데, 특정 유전자 돌연변이를 가진 환자들을 미리 선별하고 라파마이신과 같은 병용 요법을 적용한다면 치료 효과를 극대화할 수 있습니다. 이는 환자 맞춤형 정밀 의료의 한 단계 더 나아간 발전이며, 궁극적으로 더 많은 환자들에게 희망을 줄 수 있는 의미 있는 연구라고 할 수 있습니다. 다만, 라파마이신이 면역억제제로서 다른 부작용을 유발할 수 있다는 점과, 해당 돌연변이가 전체 암 환자 중 어느 정도의 비율을 차지하는지에 대한 추가적인 연구가 필요할 것입니다.