노화 미세아교세포 제거, 진행성 다발성 경화증 치료의 핵심 전략으로 부상¶
원제목: 靶向衰老小胶质细胞：基于老年科学的多发性硬化进展治疗新策略 - 生物通
핵심 요약
- 진행성 다발성 경화증에서 노화된 미세아교세포가 질병 진행의 핵심적인 역할을 수행함.
- 세놀리틱스 약물(D+Q, Navitoclax 등)이 노화 미세아교세포를 선택적으로 제거하여 동물 모델에서 질병 개선 효과를 보였음.
- 이는 현재 치료법이 부족한 진행성 다발성 경화증 환자들에게 노년 과학 기반의 새로운 치료 전략과 임상적 희망을 제시함.
상세 내용¶
최근 '프론티어스 인 이뮤놀로지(Frontiers in Immunology)'에 게재된 한 종설 논문은 진행성 다발성 경화증(MS) 치료를 위한 새로운 전략으로 '세놀리틱스(Senolytics)' 약물을 통한 노화 미세아교세포(senescent microglia) 제거의 중요성을 강조하고 있습니다. 이 논문은 노화 미세아교세포가 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 통해 신경 염증을 악화시키고 재수초화를 방해하여 질병 진행에 결정적인 역할을 한다고 지적했습니다. 또한, 다사티닙(Dasatinib)과 퀘르세틴(Quercetin)의 복합제(D+Q) 및 나비토클락스(Navitoclax)와 같은 세놀리틱스 약물이 동물 모델에서 노화 세포를 선택적으로 제거하고 병태를 유의미하게 개선했음을 밝히며, 중요한 임상적 전환 가치를 가진다고 평가했습니다.
다발성 경화증은 중추신경계의 염증성 탈수초 및 신경 퇴행을 특징으로 하는 심각한 자가면역 질환입니다. 특히 환자 연령 증가는 MS의 임상적 진행을 예측하는 가장 강력한 인자로 알려져 있으며, 재발-완화형 MS(RRMS) 환자의 약 90%가 시간이 지남에 따라 비가역적인 신경 기능 저하를 동반하는 진행성 MS로 전환됩니다. 현재 RRMS에 효과적인 질병 조절 치료제(DMTs)는 많지만, 진행성 MS의 신경 퇴행 과정을 멈추게 할 치료법은 전무한 실정입니다. 이러한 치료의 난관은 진행성 MS의 특이적인 병리 기전을 표적으로 하는 새로운 치료법 개발의 시급성을 더욱 부각시킵니다.
세포 노화는 세포 주기 영구 정지 및 SASP 활성화로 발현되며, 만성적인 저등급 염증을 유발하고 조직 재생을 방해합니다. 진행성 MS 환자의 회백질 및 백질 병변에서 노화 세포가 축적되어 질병 진행을 가속화하고 사망률을 증가시킨다는 연구 결과들이 있습니다. 특히, 미세아교세포는 중추신경계에서 노화 세포의 주요 유형으로 확인되었으며, 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델에서 p16INK4a 양성 미세아교세포가 탈수초 병변에 축적되는 것이 관찰되었습니다. 이러한 노화 미세아교세포는 SASP 인자, 예를 들어 CCL11/Eotaxin-1 등을 통해 수초 염기성 단백질(MBP) 발현을 억제하여 탈수초 수복을 직접적으로 방해하는 것으로 나타났습니다.
세놀리틱스는 항세포자멸사 경로를 표적하여 노화 세포를 선택적으로 제거하는 약물 종류입니다. D+Q 복합제와 나비토클락스는 여러 노화 관련 질환 모델에서 치료 잠재력을 입증했습니다. 중년(40-44주령) EAE 모델 쥐에게 D+Q를 투여한 결과, 임상 점수 및 질병 중증도가 유의미하게 감소했으며 생존율이 두 배 증가했습니다. 기전적으로 D+Q는 탈수초 병변에서 말초 면역 세포의 침윤을 줄이고 미세아교세포의 노화 관련 마커 발현을 하향 조절했습니다. 특히 D+Q의 치료 효과는 젊은 동물에서는 제한적이며, 이는 세놀리틱스의 약효가 연령 의존적이라는 '역치 이론'에 부합함을 시사합니다. 나비토클락스 역시 BCL2 계열 단백질 억제를 통해 EAE 모델의 노화 미세아교세포와 대식세포를 제거하고 운동 기능 및 시각 민감도를 개선하는 효과를 보였습니다. 세놀리틱스의 "히트 앤 런(hit-and-run)" 약물 투여 전략은 짧은 반감기와 간헐적 투여로 약물 노출 및 부작용을 최소화할 수 있어 중요한 장점입니다.
현재 MS에 대한 세놀리틱스의 공식적인 임상 시험은 없지만, 특발성 폐섬유증 환자에서 D+Q 치료가 보행 능력과 신체 기능을 개선했으며, 알츠하이머병 모델에서는 다사티닙이 혈뇌장벽을 통과하고 안전성이 양호하다는 연구 결과가 나와 있어 임상 전환의 중요한 참고가 됩니다. 그러나 세놀리틱스 임상 시험은 노화 세포의 표준 생체 지표 부족 등 여러 도전에 직면해 있습니다. p16INK4a가 일반적으로 사용되지만, 다른 말기 분화 면역 세포에서도 발현되므로 특이성이 제한적입니다. 미래에는 SASP 인자 조합이나 복합 생체 지표를 기반으로 한 평가 시스템 개발이 필요합니다. 또한, 노화 현상은 미세아교세포뿐만 아니라 T세포 및 신경전구세포(NPCs)에도 영향을 미치며, MS 환자의 NPCs는 노화 마커를 발현하고 수초 형성 세포로의 성숙 능력이 부족하여 라파마이신 치료로 가역될 수 있음을 시사합니다. 노화 미세아교세포가 신경 염증 및 재수초화 실패를 유도하는 진행성 MS의 핵심 병리 기전인 만큼, 세놀리틱스 약물은 연령 및 약물 특성 등에 따라 치료 효과가 달라질 수 있어 향후 다학제적 협력을 통해 MS 임상 시험을 추진하여 노화된 MS 환자들에게 새로운 치료 희망을 제공해야 할 것입니다.
편집자 노트¶
다발성 경화증, 특히 진행성 다발성 경화증은 환자들에게 심각한 삶의 질 저하를 가져오지만, 아직 뚜렷한 치료법이 없는 난치성 질환입니다. 이번 논문은 '노화'라는 근원적인 생물학적 과정에 주목하여, 병의 진행에 핵심적인 역할을 하는 '노화 미세아교세포'를 표적으로 삼는 새로운 치료 전략을 제시한다는 점에서 매우 중요합니다. 우리 몸의 노화된 세포, 흔히 '좀비 세포'라고 불리는 이 세포들은 죽지 않고 염증 유발 물질을 계속 분비하여 주변 조직에 해를 끼칩니다. 이 '좀비 세포'를 선택적으로 제거하는 약물이 바로 '세놀리틱스'입니다. 이는 단순히 증상을 완화하는 것을 넘어, 질병의 근본 원인을 해결하려는 시도라는 점에서 주목할 만합니다.
특히 이 연구는 고령화 사회에서 더욱 중요성을 가집니다. 나이가 들수록 질병이 악화되는 경향을 보이는 다발성 경화증의 특성을 고려할 때, 노화 세포 제거는 질병 진행을 늦추거나 멈출 수 있는 강력한 무기가 될 수 있습니다. 세놀리틱스 약물이 동물 모델에서 유의미한 치료 효과를 보였다는 점은 인체 적용 가능성에 대한 기대를 높입니다. 물론 아직은 임상 시험 단계에 이르지 못했지만, 다른 노화 관련 질환에서 이미 긍정적인 결과가 나오고 있어 다발성 경화증 환자들에게도 새로운 희망을 줄 수 있을 것입니다.
이러한 연구는 우리가 나이 드는 방식과 질병에 접근하는 방식에 혁명적인 변화를 가져올 수 있습니다. 세놀리틱스 기술이 성공적으로 발전한다면, 다발성 경화증뿐만 아니라 알츠하이머병, 파킨슨병 등 다양한 신경퇴행성 질환과 다른 만성 노화 질환의 치료 패러다임을 바꿀 잠재력을 가지고 있습니다. 우리 모두의 건강한 노년을 위한 중요한 한 걸음이 될 이 기술의 발전을 앞으로도 면밀히 지켜봐야 할 것입니다.